唯寻康知识库：FA纤溶激活蛋白如何激活并溶解血栓的过程

话了

一．国际上对溶栓药物的分类

溶栓疗法是ST段抬高急性心肌梗死(AMI)、急性缺血性脑卒中和急性外周动脉血栓栓塞等疾病的主要再灌注治疗手段。溶栓药物的发展经历了3个时期：
    第一代溶栓药物(链激酶和尿激酶)，不具有纤维蛋白特异性，可导致系统性纤维蛋白(原)降解，易出现出血并发症，血管开通率偏低。尿激酶在美国已于2005 年退市，国内仍在应用。链激酶由于再通率不高于尿激酶，并可能引起过敏反应，且价格较高，临床应用较少。
    第二代溶栓药物(t-PA)具有纤维蛋白选择性，开通率提高，但半衰期短(3~5分钟)必须连续静脉给药，用药步骤复杂。由于半衰期短，所以再闭塞率发生较高，需要同时使用肝素。
第三代溶栓药物的要求：①提高对纤维蛋白的选择性；②提高对纤溶酶原剂活剂抑制剂的抗性；③延长半衰期；④导向溶栓能力；⑤抗血栓形成。第三代溶栓药物与t-PA相比半衰期延长，开通率提高，给药方便，易于掌握，适合院前溶栓和基层使用，对于院内溶栓也将逐渐取代第一代和第二代溶栓药物。

注：纤维蛋白是血栓的主要成份，其溶解过程简称纤溶。纤溶系统与凝血系统是人体自身溶解和生成纤维蛋白的两大平衡体系。

二．纤维蛋白溶解系统激活蛋白（FAP简称“纤溶激活蛋白”，商品名FA蛋白）
FAP是从蚯蚓中发现的一个新的、纯天然的蛋白质小分子，其分子量小于1300道尔顿，这个蛋白质小分子能够透过血脑屏障，所以，它是能专一性激活人体和动物血纤维蛋白溶解系统的蛋白质；有抗血栓作用；大剂量注射，不会引起出血等不良反应，是我国第一个拥有化合物专利的药物分子。
    它的溶栓机理完全不同于目前已知的溶栓类药物。其作用机理是：激活体内纤溶系统，提高活力，增加内源的纤溶分子，重新平衡体内的两个系统，恢复血液的正常。或者，在一段时间内，使平衡偏向于溶栓活力，溶解已经形成的血栓，纠正血凝趋向，降低黏度。并可以继续使用FAP保持体内的两个系统平衡。
FAP将作为第三代溶栓药物进入市场。目前实验表现出的性质显示：FAP基本上已经达到目前国际上正在致力于第三代的研究开发的5项要求（即研究的目标是：①提高对纤维蛋白的选择性；②提高对纤溶酶原剂活剂抑制剂的抗性；③延长半衰期；④导向溶栓能力；⑤抗血栓形成）。初步药效研究表明，FAP在安全性、作用效率、市场价格等诸方面与其他溶栓剂比较均有明显优势。

以下为成都市科技攻关项目说明中，对该品种的表述：



三．药效学试验报告（本试验由天津药物研究院独立完成）
纤维蛋白溶解激活因子（FAP）与治疗作用有关的主要药效学试验资料
摘         要
    FAP 是从蚯蚓中提取的一种蛋白质，本身不具有直接纤溶活性，但能刺激内皮细胞分泌t-PA 产生溶栓作用。本研究采用多种血栓性脑卒中动物模型研究其有效性。
    实验结果表明：在光化学诱导的微血管血栓形成性脑卒中模型中，使栓塞的微血管血流量出现渐进性增加，能够在49.7±24.6 min 出现血管再通，再通率达到64%(7/11)；大鼠脑梗死体积缩小75.0% (P<0.01)。
    在大血栓颗粒引起的栓塞性大鼠脑卒中模型中，FAP能渐进性改善神经损伤引起的动物行为障碍，程度评分分别下降43.2%(P<0.01)；FAP 能缩小脑梗死范围缩小56.6%(P<0.001)；FAP 能明显明显减轻脑水肿程度，减少达到70.6%(P<0.01)。
    在小血栓颗粒引起的栓塞性家兔脑卒中模型中，FAP可明显提高引起半数家兔出现卒中症状所需的微小栓子的量(ES50)， ES50可以提高达209.7%(P<0.05)。
     FAP治疗过程中未增加卒中动物的脑出血副反应，表明本品具有较好的安全性。
     结论：FAP 对血栓性脑卒中具有有益的治疗作用；其作用与等剂量的rt-PA 作用相当。




四．FAP的作用

纤维蛋白溶解系统的纤溶过程

纤维蛋白溶解的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。
1.纤溶酶原的激活
    正常情况下，血浆中纤溶酶原无活性。只有在激活物的作用下，它才能转变成具有催化活性的纤溶酶。纤溶酶原的激活物存在于血液、各种组织和组织液中，也可由微生物产生。主要有三类：
    (1)血管激活物 血管激活物在小血管的内皮细胞中合成后，释放入血。如血管内出现血凝块，它可使血管内皮细胞释放大量这种激活物，并被吸附于血纤凝块上面。肌肉运动，静脉阻塞，儿茶酚胺与组织胺等也可使血管内皮细胞合成与释放这种激活物增加。
    (2)组织激活物 组织激活物存在于很多种组织细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最高，肺和卵巢次之。正常时，组织激活物存在于细胞内，当组织受损时释放入血，促使纤溶酶原变为纤溶酶。如临床病人，如实施某些器官手术后，常易发生渗血现象。又如妇女的月经血也不凝固，都与这些组织内，含有丰富的组织激活物有关。
    (3)尿激活物 尿液中含有纤溶酶原激活物，称尿激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。此外，在胆汁、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、关节腔液中，均含有激活物原或激活物。这些激活物都具有防止纤维蛋白栓塞，保持管腔通畅的生理作用。
    某些细菌也含有激活纤溶酶原的物质。如链球菌中含有链激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故机体感染这些细菌后，均可激活纤溶酶原成为纤溶酶。
2.纤维蛋白的降解
    纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但其特异性较差。它可以水解肽链上各个赖氨酸-精氨酸相连接的部位，从而逐步将整个纤维蛋白或纤维蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白质碎片），这些小肽统称为纤维蛋白降解产物。此降解产物一般不再凝固。
    血管内出现血栓时，纤溶作用主要局限于血栓发生处，而不扩展到周围血液。这可能是由于血浆中有大量抗纤溶物质（即抑制物）和血栓中的纤维蛋白分子可吸附或结合大量纤溶酶激活物所致。
    FAP的作用是促进血管内皮细胞的再生和促使内皮细胞内释放t-PA。由此改进全身和脏器的血液循环，血液循环的改善推动肝、肾、肺、消化等脏器系统回复正常，从而导致血脂、蛋白等循环进入良性轨迹，也是血脂等降低的主要原因。

注释：组织纤溶酶原激活物（t-PA）是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成、分泌，不断释放入血液，广泛存在于机体的各种组织内，肝脏是组织纤溶酶原激活物灭活的主要场所。它对纤维蛋白有高度亲和力，然后将酪氨酸纤溶酶原形成纤溶酶。降解纤维蛋白（原）和部分凝血因子，是纤溶系统的关键物质。