刘秀峰教授：《2018CSCO原发性肝癌诊疗指南》解读

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　　2018年8月，《2018CSCO原发性肝癌诊疗指南》（以下简称《指南》）发布，为中国肝癌诊治及研究提供了权威的临床实践依据和重要参考。中国医学论坛报社因此特别邀请《指南》编写组秘书长，中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会秘书刘秀峰教授对本指南的制定流程，HCC分期的中国特色以及术后辅助治疗的意义进行了简要的解读。
　　
　　刘秀峰教授中国人民解放军第八一医院
　　《指南》制定的组织编写流程
　　该指南于2017年12月4日启动，广泛征求意见，确定执笔人，收集医学证据，参考国外规范，结合CSCO撰写规范（2018CSCO常见恶性肿瘤临床实践指南证据类别/专家推荐等级），组织撰写初稿；2018年4月21日形成初稿，提交CSCO指南会讨论；2018年5月11日召开指南制订专家闭门会，明确任务/时限，征求专委会主委、副主委及常委意见；2018年7月26日专家充分审阅后，结合美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国肝病研究学会（AASLD）和欧洲肝脏研究学会（EASL）指南以及我国2017版国家规范，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）共识、射频共识、放疗共识、抗病毒指南等一系列专科规范，形成本指南，在2018年8月4日首届CSCO肝胆胰肿瘤大会上公布。
　　《指南》在HCC分期上的中国特色
　　依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa、IIIb期、IV期。中国肝癌协会分期是2001年正式实行的（以下简称－中国2001分期法），它是在中国1977年肝癌分期基础上，结合美国癌症联合会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）的TNM分期、肝功能的child分级以及影像学检查结果以及PS评分而形成的一种分期方法。其指导思想是：①既可以术后分期，也可以术前分期，适用于大多数患者；②在一定程度上可以指导治疗方式的选择；③与AJCC/UICC的TNM分期相关性较好，有利于资料的前后比较及国际间的交流，较TNM、Okuda、BCLC等分期更适用于中国的肝癌患者。
　　TNM分期2017年第八版T分期大小按2、5cm划分、没有确定肿瘤数目，区别血管侵犯和门静脉侵犯，Ⅱ期（结节大于2cm且有血管侵犯或多结节小于5cm）涵盖了中国分期的Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa。而其Ⅲa仅为多结节，其中有大于5cm者，这在我国分期中为Ⅱb，不符合国情。ⅣA和ⅣB的分期在我国Ⅳ期对应CPC级或PS3以上，与BCLC吻合，与TNM完全不同。
　　肝癌术后辅助治疗
　　专家推荐级别的循证医学依据
　　HCC的辅助治疗仍然缺乏前瞻性、Ⅲ期、多中心、随机对照的大样本临床研究，来证实某一种辅助手段的有效性，从而形成共识或指南并推广到临床。从目前报道的一些文献来看，对于有微血管浸润或大肿瘤、无包膜的HCC，超出米兰标准进行肝移植或切除术后的患者，术后给予索拉非尼、TACE和免疫治疗（IFN、CIK等）治疗有延长无病生存期（DFS）以及总生存期（OS）的较低级别的证据；对于乙肝病毒（HBV）相关性HCC，根治性治疗后对HBV的长程管理十分重要。未来等待更新的治疗和手段，如奥沙利铂（OXA）为主化疗、靶向治疗、新型免疫治疗等，在辅助治疗中的应用。另外，如何采用更灵敏的评分系统或生物标志物帮助筛选高危复发风险或治疗敏感的患者，也是应当关注的重点。可以预见，随着相关研究的深入开展，HCC辅助治疗的困境终将突破。
　　TACE在接受手术切除的HCC患者中如何发挥辅助或巩固作用，进一步降低复发风险、延长生存是临床上亟待解决的问题。超米兰标准切除术后、肿瘤直径>5cm、2-3枚肿块、初诊时AFP水平明显升高以及术后病理存在微血管浸润的患者可能是TACE辅助治疗的优势人群；上海东方肝胆医院基于1150例调试患者和379例验证患者建立了一个评分系统，用于筛选TACE辅助治疗的获益人群，有良好的辨识效力（P=0.001）。这些均值得临床深入探索。
　　免疫调节剂对术后辅助治疗的作用
　　胸腺肽α1是一种免疫增强剂，被认为通过增强T细胞、树突状细胞和抗体的应答，促进肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤的作用。华西医院的经验认为胸腺肽α1辅助治疗相比单纯手术，1、3、5年OS和无复发生存期（RFS）显著提高，是OS的的独立预后因素。上海中山医院正在进行一项胸腺肽α1辅助治疗的临床研究（NCT02281266），拟入组360例HCC患者，术后随机给予胸腺法新治疗（日达仙1.6mg，每周2次，持续12个月）或观察。研究将于今年10月结束，结果值得期待。
　　目前一项开放的、在miR-26低表达的HCC术后患者中给予α干扰素（α-IFN）辅助治疗的临床研究正在进行（NCT01681446），入组的患者在HCC术后给予α-IFN300～500万IU，每周3次，持续18个月。主要观察终点为DFS，次要终点包括OS、复发时间（TTR）和不良反应。506例患者已于2016年10月入组完毕，目前在数据收集和整理阶段，结果值得期待。
　　乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在HCC的发生、发展中起重要作用。因此，HCC根治性治疗后的抗病毒治疗是辅助治疗的重要组成部分。目前，对于HBV相关的HCC，术后抗病毒治疗已成为共识。而对于HCV相关的HCC，术后抗病毒治疗对复发和生存的影响仍需进一步明确。
　　无论是根治性手术、经皮射频消融（RFA）或超米兰标准接受肝移植的患者，都观察到了索拉非尼或OXA辅助治疗的生存获益，亟待前瞻性、大规模的随机对照Ⅲ期研究进一步确认。