JBC-分子伴侣HSP70调节ATP酶活作用新机制

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        中科院上海生科院生化与细胞所，上海有机化学研究所的研究人员发表文章阐明了HSJ1a的C-端螺旋亚结构域与人源诱导型分子伴侣HSP70结合并调节ATP酶活性的分子机制。 这也是首次观察到J蛋白结合HSP70后引起C-端螺旋构象的变化。这项研究为进一步理解HSP70的别构调控机制提供了新的思路，也为分子伴侣作为疾病干预靶点的可能性提供理论依据。相关成果公布在《The Journal of BioLogical Chemistry》杂志上。

        神经特异性表达的辅伴侣蛋白HSJ1a是辅伴侣蛋白家族的一员，它同时具备与分子伴侣HSP70作用并调节其atp酶活性的J结构域和能与泛素结合的UIM结构域。

        该研究组之前已经阐明了HSJ1a可以通过与HSP70作用双重调节底物Ataxin-3的降解(PLoS ONE, 6, e19763, 2011)。在此基础上，此次高雪超等利用生物化学和结构生物学方法，阐明了人源诱导型分子伴侣HSP70的C-端螺旋亚结构域在辅伴侣蛋白HSJ1a结合和激活ATP酶活性的过程中发挥着重要作用。

        研究人员首先发现HSP70的C-端螺旋对HSP70酶活性的激活非常重要;然后利用HSJ1a与不同HSP70蛋白片段相互作用的差别来解释酶活性激活程度的差异性。结果表明只有在C-端螺旋完整存在时，HSJ1a的J结构域才能有效地与HSP70结合并最大程度地激活HSP70的酶活性。

        进一步发现HSP70的C-端螺旋并不为J结构域提供直接的结合位点，而是通过影响N-端ATP酶结构域的构象来促进J结构域与HSP70的相互作用，而且在J结构域结合后，C-端螺旋结构域发生明显的构象变化。通过解析HSP70的C-端螺旋结构域的结构，他们找出了那些发生变化的残基位于螺旋与螺旋之间的连接区域。

        这项研究为进一步理解HSP70的别构调控机制提供了新的思路，也为分子伴侣作为疾病干预靶点的可能性提供理论依据。

        作者简介：

        胡红雨 中科院上海生化与细胞所研究员，研究组长，博士生导师。研究方向：蛋白质错误折叠和降解作用。本课题组着重研究神经退行性疾病相关的蛋白质的错误折叠、淀粉样积聚和生物降解作用的分子机制。在结构信息基础上，结合生物化学和分子生物学的实验结果理解蛋白质错误折叠、淀粉样化积聚和生物降解的效应及与神经退行性疾病发生的联系。用核磁共振和其它结构分析法解析蛋白质异常积聚和生物降解过程中的蛋白质或特定结构域的空间结构和这些蛋白质间的相互作用以及生物功能。感兴趣的三个方向：(1) 与帕金森症相关的alpha-突触核蛋白的结构转换、淀粉样积聚和分子识别的机制，抑制alpha-突触核蛋白异常积聚的化合物及抑制作用机理;(2) 泛素-蛋白酶体降解途径中蛋白质相互作用的NMR结构基础及生物功能;(3) 神经退行性疾病相关的蛋白质质量控制。

        原文摘要：

        The C-terminal Helices of Heat Shock Protein 70 Are Essential for J-domain Binding and ATPase Activation

        The J-domain co-chaperones work together with the heat shock protein 70 (HSP70) chaperone to regulate many cellular events, but the mechanism underlying the J-domain-mediated HSP70 function remains elusive. We studied the interaction between human-inducible HSP70 and Homo sapiens J-domain protein (HSJ1a), a J domain and UIM motif-containing co-chaperone. The J domain of HSJ1a shares a conserved structure with other J domains from both eukaryotic and prokaryotic species, and it mediates the interaction with and the ATPase cycle of HSP70. Our in vitro study corroborates that the N terminus of HSP70 including the ATPase domain and the substrate-binding β-subdomain is not sufficient to bind with the J domain of HSJ1a. The C-terminal helical α-subdomain of HSP70, which was considered to function as a lid of the substrate-binding domain, is crucial for binding with the J domain of HSJ1a and stimulating the ATPase activity of HSP70. These fluctuating helices are likely to contribute to a proper conformation of HSP70 for J-domain binding other than directly bind with the J domain. Our findings provide an alternative mechanism of allosteric activation for functional regulation of HSP70 by its J-domain co-chaperones.