揭示TNF

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        TNF-α是一个多向性的先导感染细胞因子，可以通过激活下游的信号路径调节很多免疫反应、细胞死亡、炎症以及肿瘤的产生，近日芝加哥大学，中科院上海生物化学与细胞生物学研究所的研究人员获得了TNF-α-JNK 信号通路研究的最新成果，对研究癌症、心脏病，炎症、免疫紊乱等疾病的机理和治疗有着重要的意义。研究成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

        细胞信号转导在诸如增殖、分化、程序性死亡、转化等细胞活动的调控中都扮演了至关重要的角色，但信号转导调控异常的发生往往会导致很多人类疾病甚至癌症。虽然细胞内信号转导网络结构已经相当清楚，但信号网络在人体内的生物学作用与调控尚有待进一步研究。目前，对于JNK途径有选择性地调节是否是通过影响其他信号通路如TNF-α等并不是很清楚，最近有报道称Miz1可以充当信号途径SMORs来有选择性的调节TNF-α诱导的JNK的激活和细胞的凋亡，但是具体的机制并不清楚。

        在这篇文章中，研究人员发现Miz1通过干扰泛素偶联酶Ubc13和TRAF2(TNF受体因子)的结合来抑制TRAF2 E3连接酶的活性，进而抑制了TRAF2 K63连锁的聚泛素和JNK1的激活，在TNF-α的刺激下，Miz1可以在388位和472位赖氨酸的残基上进行聚泛素化，随后以TRAF2依赖的方式进行降解，通过精氨酸可以替代这两个赖氨酸位点，进而产生一个非降解的Miz1的突变体，这个突变体可以明显抑制由TNF-α诱导的JNK1的激活和炎症的发生。

        这项研究揭示了一种新的分子机制，即通过Miz1抑制TNF-α-JNK的激活可以通过自身特殊位点的遍在蛋白化和降解来进行脱阻抑。为理解信号转导网络调控的异常与人类疾病和癌症的关系研究迈进了新的一步。

        作者简介：

        林安宁教授2006年起任芝加哥大学Ben May癌症生物学系正教授。2009年8月起受聘出任生化与细胞所所长。研究方向：信号转导与基因调控。

        主要学术成就

        发现NF-κB信号通路对另一主要信号通路JNK的调控机理，并阐明在NF-κB活性被阻止的情况下，JNK促进TNF-alpha诱导的细胞凋亡的机理 (Nature 2001)，从而为“炎症引发的癌症”提供了一个重要的分子机理。这一重大发现被Nature同期"News and Views"及Nature Reviews "Highlights" 所着重评述，并被“the scientists”杂志评为2003年的“Hot Papers” (发表后两年内局就被引用134次; 总引用数为512)。发现了细胞凋亡蛋白水解酶对IKK的负调控是决定细胞凋亡的重要机理 (Molecular Cell, 2001)。 阐明了在血液细胞系，JNK通过磷酸化Bcl-2家族中的死亡因子BAD，从而遏制IL-3缺乏所诱导的细胞凋亡，这一工作鉴定了Bcl-2家族中死亡因子BAD为JNK在细胞生存中的下游靶分子 (Molecular Cell, 2004) 。发现了NF-kB信号通路促进UV诱导的JNK活性和细胞凋亡的机理 (Molecular Cell, 2006)。发现了TNF-JNK1信号网络的特异性调控引子 (PNAS, 2009)。这些研究成果对研究癌症、心脏病，炎症、免疫紊乱等疾病的机理和治疗有着重要的意义。至今已发表论文70余篇。为《JNK信号转导通路》一书的主编并在《自然：免疫》, 《细胞：发育》, 《癌基因》等期刊上发表八篇综述 。

        研究工作

        癌症信号转导网络与基因调控的分子机理

        细胞信号转导(signal transduction)在诸如增殖、分化、程序性死亡、转化等细胞活动的调控中都扮演了至关重要的角色。信号转导调控的异常(deregulation)会导致很多人类疾病甚至癌症。细胞外的各种信号通过一个由众多信号转导通路构成的细胞内信号转导网络(intracellular signaling network)传输到细胞内部，从而调控至关重要的细胞活动。虽然细胞内信号转导网络结构已经相当清楚，但信号网络在人体内的生物学作用与调控尚有待进一步研究。本实验室的工作主要是利用c-Jun N-terminal protein kinase (JNK)和IkB kinase(IKK)/NF-kappaB等分子探针来研究决定信号转导网络的可塑性(plasticity)和特异性(specificity)的分子机制，以试图理解信号转导网络调控的异常怎样导致人类疾病和癌症。

        原文摘要：

        Site-specific ubiquitination is required for relieving the transcription factor Miz1-mediated suppression on TNF-α–induced JNK activation and inflammation

        The transcription factor zinc-finger protein Miz1 represses TNF-α–induced JNK activation and the repression is relieved upon TNF-α stimulation. However, the underlying mechanism is incompletely understood. Here we report that Miz1 interferes with the ubiquitin conjugating enzyme (E2) Ubc13 for binding to the RING domain of TNF-receptor associated factor 2 (TRAF2), thereby inhibiting the ubiquitin ligase (E3) activity of TRAF2 and suppressing TNF-α–induced JNK activation. Upon TNF-α stimulation, Miz1 rapidly undergoes K48-linked polyubiquitination at Lys388 and Lys472 residues and subsequent proteasomal degradation in a TRAF2-dependent manner. Replacement of Lysine 388 and Lysine 472 by arginines generates a nondegradable Miz1 mutant, which significantly suppresses TNF-α–induced JNK1 activation and inflammation. Thus, our results reveal a molecular mechanism by which the repression of TNF-α–induced JNK activation by Miz1 is de-repressed by its own site-specific ubiquitination and degradation, which may account for the temporal control of TNF-α–JNK signaling.