瑞成宇和 ：“小分子切割”技术破解千年谜题

家在新宾

   □ 刘 沙
   药物制品剂型的发展
   2012年3月22日，安徽省合肥市经信委网站发布了该委科技处关于《现代药物制剂研究进展简介》的科研报告。报告中阐明“国内外学者通常将药物剂型的发展按时程划分为四代：第一代为传统剂型，第二代为常规剂型，第三代为缓控释剂型，第四代为靶向给药系统。”
   该报告还将药物剂型各代发展特点及目前取得的成果进行了详细说明。报告中称：
   20世纪90年代以来，药物剂型与制剂研究取得了令人瞩目的发展，与多学科理论和先进技术相结合，使药物制剂研究、开发和生产已经从经验模式走上了科学化、现代化的道路。现代药物制剂技术如纳米技术、脂质体技术、微囊化技术、微粉化技术、分子包合技术、缓控释技术、无针头注射给药技术、激光致孔技术、渗透泵控释技术等日渐成熟，药物剂型与制剂研究已进入了药物传输系统时代，从发展趋势而言，可以预测在 21 世纪上半叶，药物新剂型研究将取得较大进展。
   目前，药物传输系统即第三代、第四代药物新剂型已成为药学领域的重要发展方向，缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统是发展的主流和研究的热点，具体方向如下：
   一、缓控释给药系统研究
   缓控释给药系统亦称缓控释制剂，是发展最快的新型给药系统。采用缓控释制剂技术将药物制成缓控释给药系统，将药物按预先设计的速度释放药物，把药物安全、有效地送入体内，与普通制剂相比，具有：1、减少给药次数，改善病人用药顺应性；2、减少血药浓度“峰谷”波动现象，降低毒副反应，提高疗效；3、增加药物治疗的稳定性； 4、避免某些药物对胃肠道的刺激性等多种优点。缓控释制剂按给药途径分有多种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入型缓控释制剂等。
   二、 经皮给药系统研究
   经皮给药系统是指在经皮肤给药后，药物迅速穿透皮肤，进入血液循环而起全身治疗作用的控释剂。该系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存作用，使药物浓度曲线平缓，避免了“峰谷现象”，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定持久的血药浓度，毒性和不良反应小，使用方便。
三、靶向给药系统研究
靶向给药系统是指
A．通过载体使药物到达特定病变部位的给药系统B．通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统C．通过载体将药物浓集于病变部位的给药系统D．通过载体将药物快速进入并通过病变部位的给药系统E．通过血液、淋巴液将药物有效成分送达到病变部位的给药系统
   靶向给药系统的开发、优化再生技术是基于一种方法，可为一长时间身体内有针对性病领域有一定的治疗剂。这有助于维持所需的血浆和组织药物在体内的水平。因此，避免任何药物的健康组织的损伤。
   20世纪末 , 诺贝尔生理学-医学奖获得者，有机化学家、组织学家、免疫学家和药物学家保尔·欧里希首次提出了“魔弹”的想法：“如果要使药物发挥疗效 , 首先必须找到对某一器官有亲和性的载体 , 才能将活性物载到特定的器官”。今天，已可以从多种途径来实现欧里希的梦想。其中最引人注目的是应用药剂学手段制成靶向给药系统，即利用脂质体、纳米粒、微球等微粒载体、配体或抗体微粒将治疗药物靶向给予病灶部位，而对非靶组织、器官、细胞影响很小，从而提高疗效和减少药物的毒副作用。
   《药学情报通讯》1992年第02期曾报道：药物制剂的研究向着“三效”(高效、速效、长效)和“三小”(毒性小、副作用小、剂量小)方向发展，虽然取得了一定进展，但在整个制药工业中，药物制剂还是一个薄弱环节。努力开发新剂型、提高药物生物利用度和疗效，降低毒副作用，减少刺激性，增加药物制剂稳定性，按不同要求实现定时、定位、定速和持续作用的特点,已成为药物制剂研究者迫切的任务。药物制剂的发展大致经历了四个阶段(四代)：第一代的制剂是一般的剂型,如胶囊剂、片剂、栓剂、注射剂等；第二代是前体药物和缓释制剂；第三代是控释制剂；第四代是靶向制剂。药物新剂型、新技术、新工艺和新辅料的发展,与药物制剂发展的这四个阶段不可分割。
   透皮给药系统是中草药制品的开发重点
一、当前第三代药物制剂开发研究的重点之一就是透皮给药系统
   透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System, TTS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”，没有胃肠道消化液的破坏，提供了可预定的、较长的作用时间，降低了药物毒性和副作用，维持稳定、持久的血药浓度，进而提高疗效，减少给药次数，使给药更为方便。TTS系统以其独特的优点成为第三代药物制剂开发研究的重点之一，发展非常迅速。
二、中药外治法历史悠久
   “透皮给药”是一种古老的给药方式,大约在200万年前的原始社会里,人们在生存觅食过程中,当皮肤受到创伤时,用树叶、草茎研磨涂敷于伤口,逐渐发现有些植物外敷能够减轻疼痛和止血,甚至可以加快创伤的愈合速度,这就是中药透皮外治的起源。《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼·天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢·刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。晋代葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。
三、药物的透皮吸收机制
   药物通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。
   值得一提的是粘膜处药物的吸收：如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求高。    药物透皮吸收的主要屏障：皮肤的角质层。皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。
     药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异。因此如何克服角质层屏障是研究的一个重要方向。
四、药物透皮吸收过程
释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系：指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系：指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系：指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。
   透皮吸收途径从皮肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛囊、完整的角质层和汗管。目前的试验大多集中在对单方药的单一有效成分的分析和研究,对复方药物缺乏系统研究。中药复方多、药味多、成分杂、各种成分含量低，为体内、体外透皮实验带来困难。
  为了加速中药的剂型改革，使中药走向世界，研究中药透皮给药制剂具有相当重要的意义。
   什么是小分子？分子量小于500的分子称之为小分子，从化学的角度上说，小分子就是分子量很小的天然化合物，通常是指分子量小于1000道尔顿（尤其小于400道尔顿小分子）的生物功能分子。一言以蔽之：小分子相对于大分子来说最大的区别在于其分子量小，具有生物活性，绝大部分可由人体不用再分解直接吸收，大大提升了吸收效率。由此可见，如果将小分子全方位的应用于健康领域，将会开拓一种崭新的局面。
   中草药是中华民族的瑰宝，也是人类共同的财富。由于萃取加工技术的突破，也就形成了中草药使用方法的革命性变革。由过去的丸、散、膏、丹、汤、针、剂、茶，变换为被以“小分子切割”技术萃取植物精华的产品，使用安全、快速、有效，让世人看到能够担负起拯救人们健康重任的希望。